São Tomé och Príncipe var obebodda när portugisiska sjömän upptäckte dem i slutet av 1400-talet. Öarna blev en officiell portugisisk koloni 1522. Portugiserna anlade sockerplantager och använde importerade slavar som arbetskraft fram till dess att slaveriet förbjöds 1869.
Ett slavuppror 1530 skrämde iväg de flesta plantageägarna, och så småningom konkurrerade Brasilien ut São Tomé och Príncipe på sockermarknaden. Därefter fungerade öarna en tid som mellanstation i slavhandeln över Atlanten, men kolonin förföll sakta fram till 1800-talet, då nya grödor som kakao och kaffe gav den ett uppsving.